佐賀祐司　　

基礎研究

　腎癌に関する基礎研究では、COX-2阻害薬の治療効果について検討を継続してきたが、単独での治療効果は不十分であり、COX-2阻害薬とアンギオテンシンII拮抗薬併用による抗腫瘍効果について検討し、2005年日泌総会において報告した（橋本）。また、インターフェロン療法にBRMとして漢方薬を併用した場合の抗腫瘍効果や副作用低減効果について検討しており、近々報告予定である（佐賀）。
　膀胱癌については、メタロチオネインに関する検討を継続してきており、メタロチオネインが膀胱癌の浸潤部位に高発現している現象の機序を解明すべく、メタロチオネインとマトリックスメタロプロテアーゼの相互関係について検討した。これについては「Metallothionein enhances bladder cancer cell invasion by activation of matrix metalloproteinase」というタイトルでThe fifth International Conference On Metallothionein (Beijing)で発表した（佐賀）。
　前立腺癌については、内分泌療法後に前立腺腺管萎縮がおこり残存癌細胞の認識が困難になるという現況をふまえ、サイトケラチンAE1/AE3および34βE12による免疫組織学的検討を行った（安住）。これはAE1/AE3染色で前立腺腺管を検出し、34βE12染色で基底細胞層陰性所見を確認することによりviableな残存癌細胞の検出を可能にするというコンセプトで、内分泌療法施行後の前立腺全摘標本において正確な病理学的診断が施行できる有用な方法であると判明した。またGnRHアゴニスト徐放性製剤が下垂体前葉性腺刺激ホルモン産生細胞の微細構造に与える影響について、解剖学講座（顕微解剖学分野）において北原が研究を行い、2006年に学位を取得した。

臨床研究

　腎癌については部分切除術の検討とさらには両側発生例の検討を行った（安住）。またサイトカインの変更によって肺転移巣に対し異なる反応を呈した症例を経験し、その予想される機序とともに報告した（加藤）。部分切除術については適応症例が増えており、腎機能温存のため腎冷却法の改良を行い始めている。
　膀胱癌については膀胱全摘症例の臨床病理学的検討を行った（佐賀）。また2000年から開始した膀胱内注入療法の集計を行い詳細について報告した（佐賀）。この結果をふまえ、新しい膀胱内注入療法のレジメを作成中であり、近々配付の予定である。膀胱全摘時の尿路変向としてileal neo-bladderを導入し、良好な成績が得られている。
　前立腺癌については2004年よりIMRTが可能となり症例が集積してきた。そこで過去10年間の放射線治療の集計を行い2006年の癌治療学会で詳細について報告した（佐賀）。On goingのものとしては前立腺体積測定方法の確立をめざし、前立腺全摘予定患者の各種超音波計測を開始したところである（佐賀）。

奥山光彦　　

1. シュウ酸カルシウム結晶の成長阻止因子の解明
2. シュウ酸カルシウム結晶と尿細管上皮細胞の相互作用の解明
3. 尿路結石形成ラットを用いた結石形成メカニズムの解明
4. 化学発光法を用いた新しい尿中シュウ酸とクエン酸測定の研究
5. ESWL・endourology治療の臨床的検討
6. ESWL治療の発射頻度と治療レベルの工夫による破砕効果の有効性
7. 女性における性周期と24時間尿化学検査の関連
8. シスチン尿症の臨床的検討
9. 尿路結石症とメタボリックシンドロームの関連
   尿路結石の発生メカニズムは最近ようやく判明してきた段階であり、今後も基礎的臨床的解明が必要であり、解明が必要なテーマが豊富な領域である。

次に最近1年間に学会や論文で報告した研究内容の詳細について紹介する。

1　臨床研究

　尿路結石症や副腎疾患の尿中諸物質の測定において、24時間蓄尿が有用であるが、酸性尿と普通尿を分けて蓄尿するなど手技が煩雑である。そこで1日で検査が終了できるような酸性蓄尿と通常蓄尿が同時に行える据置型蓄尿装置の使用経験を紹介した（奥山ら、臨泌 59,788,2005)。
　ESWLの治療については、当科でESWLを受けた530例中stone street発生40例における尿管ステントの有用性について検討した。結石が20mm以下の場合、尿管ステントを留置せずESWLを施行することが望ましく、不要な尿管ステント留置を回避できると考えられた（加藤ら、泌尿紀要 51, 309, 2005)。ESWLにおける衝撃波の発射頻度を120発/分または60発/分の2群に分けて治療を行い、砕石効果を判定した結果、腎結石症例および1cm以下の症例では、発射頻度の遅い60発/分の群の方が有効例が多く、治療に要した衝撃波数も少ない傾向を認め、発射頻度が遅い方がESWLの砕石効果が高いことが判明した（加藤ら、日泌総会 2005）。 60発/分または120発/分いずれかの発射頻度でESWL治療を行い、visual analogue scale（VAS）で疼痛の程度を患者自身が評価した結果、衝撃波治療レベルを上げていく過程で発射頻度の速い方が疼痛が強く、同衝撃波治療レベルでは、発射頻度が遅い方が疼痛が弱いため、ESWLの発射頻度は遅い方がより強い治療レベルで治療可能で破砕効果も高くなると考えられた（加藤ら、EE学会2005、日泌総会2006）。
　閉経後の女性では若年女性と比較して結石抑制物質であるクエン酸の排泄量は低く、結石促進物質であるカルシウム排泄量は高いという結果であった。また若年女性では性周期に一致するようにクエン酸排泄量が変動することが明らかになり、クエン酸排泄・代謝と女性ホルモンは密接に関連しているものと考えられた。閉経後の女性における結石発生増加の機序を推定した（Kato et al, Urol Res 33, 476, 2005)。
　TULの治療については、抗凝固療法中の尿管結石症例に対して安全確実に治療できた症例を報告した（沼田ら、泌尿外科 18,1253,2005)。
　当科開設以来の結石分析を行った1108例について、1977年から1983年の間で開腹手術を中心とした時期、1984年から1992年の間でTUL,PNLのendouorologyを中心とした時期、1993年から2002年の間でESWLを中心とした時期の3群に分けて、検討した結果、上部尿路結石では高齢化の傾向を示し、男女比では女性の比率が漸増し、シュウ酸カルシウムとリン酸カルシウムの混合結石では50歳未満に認められた男女差が、50歳以降に女性の比率が増加し、男女差が消失するという結果が得られた（奥山ら、日泌尿会誌 2006掲載予定）。
　以前より尿路結石と生活習慣病の関連性が指摘されているが、最近生活習慣病に関連する概念として注目されているメタボリックシンドロームと尿路結石の関係を検討した結果、尿路結石患者にはメタボリックシンドロームが多く、特に尿酸結石症例にメタボリックシンドロームが多いことが明らかになった（加藤ら、日尿路結石学会2006）。この研究により、第9回尿路結石症学会奨励賞を受賞した。
　結石の原因疾患でもある原発性副甲状腺機能亢進症の手術も年間数例ではあるが、近郊の開業医の先生からの紹介で、奥山と加藤により施行されている。
　ESWL装置、Ho-YAGレーザー装置を有しているため、尿路結石治療に対してはESWLとendourologyを併用した多角的治療が可能であり、再発が多い尿路結石患者に対しては、飲水指導や食事指導の他に積極的に24時間蓄尿検査を行い、適切な薬物治療を行うことで、結石の再発予防に努めている。入院治療が多いが、今後は気軽に外来ESWLを行っていきたいと考えており、今後は道北における尿路結石治療再発予防の中核施設としての立場を担っていきたいと考えている。
（写真はESWL装置）

2　基礎研究

　ルテニウム錯体を用いた化学発光法による正常ラットおよび高シュウ酸尿ラット尿中シュウ酸とクエン酸の同時測定を行った結果、化学発光法は従来の測定法と高い相関関係を有し、実験動物でも1回の検査でシュウ酸とクエン酸の測定が可能であることがわかった（奥山ら、日泌総会2006、日尿路結石学会2006）。今までのヒトの実験と合わせて、化学発光法を用いた尿中シュウ酸とクエン酸の同時測定法は、臨床でも基礎研究でも実用可能な測定システムであると考えられた。
　シュウ酸の前駆物質の一つであるL-hydroxyproline（動物性蛋白質に多く含まれるコラーゲンを構成するアミノ酸の一つ）をラットに投与した結果、従来のethylenglycol投与結石ラットより軽微な腎機能障害で、有意な高シュウ酸尿の状態を作成することができ、より生理的に近い形での結石形成モデルが作成可能と考えられた。ヒトと同様に、雌の方が尿中シュウ酸排泄や腎内plaque形成が少ないという雌雄差も認められたため、ヒトにおける尿路結石形成機序の解明にも使用できるのではないか（北ら、日尿路結石学会）。
　尿路結石の基礎的研究は、最近は質・量ともに少ない傾向にある。今後、臨床的バックグランドとしての基礎的研究分野につき、質・量ともに豊富なものにしていきたいと考えている。
（図版は結石形成過程の模式図）

沼田　篤　　

【臨床研究】

頻尿・尿失禁

●難治性過活動膀胱に対するレジフェラトキシン(RTX)の有効性につき、第13回日本排尿機能学会（2006.9月、東京）、第95回　日本泌尿器科学会総会（2007.4月　神戸）で沼田が発表し、有効率は21.4％であった。
●オキシブチニン膀胱内注入療法を行っている患者において、レジニフェラトキシン膀胱内注入療法を行い、その膀胱蓄尿機能の改善効果とQOLの改善について、第14回日本排尿機能学会（2007.10月、福島）で沼田が発表した。7例中6例はオキシブチニンの方が蓄尿機能が改善し、7例中4例でオキシブチニンの方がQOLを改善させていた。オキシブチニン膀注療法は現在も難治性蓄尿機能障害の治療選択肢の1つといえる。
●65歳以上の高齢者に対するイミダフェナシの有効性と安全性について検討した。副作用は軽度であり、処方1日目から症状およびQOLの改善を認めたことを第15回排尿機能学会にて和田が発表した。

下部尿路閉塞

●前立腺肥大症（BPH）に伴う過活動膀胱(OAB)患者に対するタムスロシンとソリフェナシン併用療法の検討では、α1遮断薬投与後もOAB症状が残るBPH患者に対してタムスロシンとソリフェナシンの併用療法は有用な治療法であると第96回日本泌尿器科学会総会と2008年国際尿禁制学会で柿崎教授が発表した。
●根治的前立腺全摘術後の下部尿路症状の変化について、Pressure Flow Study, IPSS, QOL, 尿流量測定, 残尿測定にて検討した。術前の下部尿路症状（LUTS）の強い症例では前立腺全摘術により自覚的かつ他覚的に尿勢の改善を認め、術前のLUTSが軽度の症例では術後に尿勢が悪化傾向であったと第73回日本泌尿器科学会東部総会で和田が発表した。
●TUR-Pの結果の予測にPressure Flow Study（PFS）が有効検討した。PFSは下部尿路の閉塞の程度と膀胱収縮力を調べることができ、閉塞が強く膀胱収縮力の良い症例では、TUR-Pで良い結果が期待でき、また、術前膀胱収縮力が弱く、さらに排尿筋過活動がある症例ではTUR-Pの結果があまりよくはなかったことを2008年国際尿禁制学会（ICS）で和田が発表した。この発表は2008年の河邉賞を受賞した。

膀胱の血流

●BPHが及ぼす膀胱血流への影響を調べるため、TUR-Pの前後の膀胱血流を超音波エコーを用いて和田が検討中である。

小児

●小児原発性VURに対する逆流防止術後の再発例を検討した。術後の排尿・排便状態がVUR再発に関与している可能性が考えられ、VURの再発の有無のみではなく、排尿や排便状態の把握とそれに対する適切な対処が重要であると、第96回日本泌尿器科学会総会で発表した。

残尿測定器械

断層エコーとゆりりん、BladderScanを用いて膀胱容量を測定し比較した検討では、ゆりりんは過大評価、断層エコーは過少評価する傾向があることを、第96回日本泌尿器科学会総会で沼田が発表した。

【基礎研究】

中脳排尿抑制部位の検討

　これまで排尿調節機構の解明をテーマに、宮田の橋排尿中枢の検討、谷口による中脳排尿促進部位の研究が行われてきた。沼田は「MICTURITION SUPPRESSING REGION IN THE PERIAQUEDUCTAL GRAY OF THE MESENCEPHALON OF THE CAT」というタイトルでAmerican Journal of Physiologyに2008年4月に受理された。また、中脳排尿抑制部位の遠心性の投射について検討した。中脳排尿抑制部位を電気刺激および化学的刺激で確認後、Biocytin（順行性のトレーサー）を注入した。橋排尿中枢、中脳排尿促進部位、橋排尿抑制部位、黒質は標識されず、赤核と小脳が標識され、中脳排尿抑制部位は赤核と小脳を介し排尿を抑制していることが示唆された。以上は第15回排尿機能学会、2008年国際尿禁制学会にて沼田が発表した。

過活動膀胱における膀胱知覚異常および尿路上皮の機能異常の網羅的解析

　膀胱知覚には膀胱伸展情報を伝えるAδ線維と膀胱の痛覚や冷覚を伝えるC線維が関与する。通常はC線維は膀胱伸展には関与しないが、過活動膀胱のような病的状態では、このC線維の活動亢進が関与すると推察されている。そこで末梢神経検査装置と経尿道的膀胱壁電気刺激電極を用いた電気生理学的検討で、膀胱のAδとC線維の各々に特異的な電気刺激を加え、その閾値を測定することで膀胱知覚過敏の有無を検討する。また、膀胱生検組織を用いた免疫組織化学的検討で、膀胱上皮および粘膜下に発現する知覚受容体の発現量を検討する。現在、柿崎教授が検討中である。

プロスタグランジンの排尿機能に及ぼす影響について

　前立腺肥大症による膀胱平滑筋の過剰収縮は虚血を生じ、膀胱粘膜にPGE2を誘導しC線維を活性化する。この機序によるC線維の活性化が、排尿筋過反射の一因とも考えられている。また、ヒトにおいて下部尿路の閉塞度が高いほど尿中のPGE2の排泄量が高くなる傾向にあることが報告されている。しかし、PGの脊髄への効果については研究されていない。和田はPGを脊髄内に投与し、排尿機能に及ぼす影響についてラットで実験中である。